СОВРЕМЕННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Более подробно http://medicinecare.blogspot.com/p/blog-page_21.html

Болезнь Альцгеймера (БА) – это дегенеративное заболевание головного мозга, проявляющееся прогрессирующим снижением интеллекта. Причем, с течением времени человек утрачивает способность обслуживать себя. Впервые описана немецким врачом А.Альцгеймером в 1907 году и, как на настоящее время стало ясно, является одной из наиболее распространенных форм приобретенного слабоумия (деменции). Только в США болезнью Альцгеймера, по данным 2007 года, страдают примерно 5 млн. человек и к 2050-му их число, по некоторым прогнозам, достигнет 13 млн. В американских домах престарелых 30% контингента составляют именно лица с БА. Хотя болезнь очень часто остается неопознанной, о причине чего речь будет несколько ниже, она занимает четвертое место среди причин смерти. В тех же США от нее, по оценочным данным, умирают более 100 тыс. человек в год [1, 2].

Поскольку впервые БА была описана у лиц моложе 65 лет, ее ранее именовали «пресенильной деменцией». И ошибочно рассматривали как «проявление старения» или «склероз мозговых сосудов». На самом деле, как сейчас  четко установлено, заболевание связано с дегенерацией нервных клеток (нейронов). БА примерно равномерно поражает все национальности и практически не зависит от социально-экономического статуса индивидуума. Наиболее раннее начало заболевания зафиксировано в 28 лет, но обычно она проявляется после 40–50 лет. В этом плане принято БА разделять на две формы – тип І с манифестацией болезни после 65 лет и тип ІІ, когда заболевание проявляется ранее. Отмечено, что количество заболевших удваивается каждые 5-10 лет возраста. Для групп населения 65-69, 70-74, 75-79, 80-84 и старше 85 лет частота БА составляет, соответственно, 0.6%, 1.0%, 2.0%, 3.3% и 8.4% [3, 4].

Факторами риска, помимо возраста, для развития БА являются семейный анамнез данного заболевания, перенесенные в прошлом черепно-мозговые травмы (ЧМТ), не использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), некоторые генетические факторы, а также женский пол, низкий образовательный уровень индивидуума, сопутствующие сосудистые заболевания и некоторые особенности окружающей среды. Некоторые из них стоит разобрать подробнее:

Уровень образования. Влияние умственных нагрузок на процессы старения в целом и деменцию, в частности, давно интересовало исследователей. Исключая чисто философские идеи, которые имеют очень давнее происхождение, следует отметить, что прицельные эпидемиологические исследования данного вопроса были проведены только в последнее 20-летие. И результаты их однозначно отмечают либо нейтральный, либо профилактический эффект образования (квалифицированного обучения) в отношении развития и течения деменции. То есть риск деменции увеличивался для лиц со сниженным образовательным уровнем. Исследователи утверждают, что любое систематизированное обучение увеличивает “познавательный резерв” человека, который, в свою очередь, обеспечивает более длительный срок развития БА до появления ее клинических признаков. Недостатком этих исследований является поливалентность, который не позволяет сформулировать определенные медицинские рекомендации. Ибо понятие «уровень образования» может подразумевать более низкие требования к своей диете, поведенческим стереотипам, бОльшую частоту алкоголизма, курения и т.п. В то же время целенаправленность изучения в настоящее время ограничено малым объемом существующих нейрохимических знаний, которые, например, сейчас не позволяют нам количественно оценить характер определенной умственной деятельности (чтение, запоминание, игры и т.п.) [5, 6].

Черепно-мозговая травма.  Вклад ЧМТ в деменцию всех ее видов составляет в целом не менее 15%. Хронические повторяющиеся травмы головы (например, у боксеров) еще с 20-х годов прошлого века описаны в форме Dementia pugilistica, которая во многом сходна по клиническим и гистологическим признакам с БА. Более того, ее течение, как правило, осложняется сосудистыми осложнениями и вторичным паркинсонизмом. В настоящее время в качестве отдельной нозологической формы ее существование оспаривается [7, 8].

Прием НПВС. Отмечен факт более низкого заболеваемостью БА среди пациентов с ревматоидным артритом, которые постоянно и в значительных дозах принимают противовоспалительные средства, в основном НПВС. Имеются также данные, что прием НПВС улучшает результаты нейропсихологических тестов у больных БА (в частности, по оценкам теста MMSE (Mini-Mental Status Examination).  Все это может свидетельствовать еще и о том, что воспаление может играть определенную роль в этиопатогенезе БА [9, 10].

Основные симптомы БА весьма многообразны, но в целом сводятся к постепенному снижению памяти и внимания. Типы заболевания (у более 65 лет и моложе), хотя и имеют некоторые различия течения, но в основе обоих лежит нарушение процессов мышления и способности к обучению. При этом отмечается характерная дезориентация во времени и пространстве, затруднения при подборе слов, трудность общения, изменения свойств и структуры личности вплоть до полной утраты способности к самообслуживанию. Все это может сочетаться с неврологической симптоматикой (эпилептиформными приступами, судорогами и т.п.). Этот процесс может продолжаться несколько лет, принося страдания больному и его семье.

Этиопатогенез. Причина болезни Альцгеймера в настоящее время неизвестна. Хотя сейчас накоплен огромный объем фактического материала. Продолжаются многочисленные исследования, направленные на выяснение роли в патогенезе БА вирусной инфекции, наследственности, патологических иммунных реакций, факторов внешней среды и разнообразных токсических веществ. Цель этих исследований – оптимизировать профилактику и лечение БА, поскольку эффективным их считать в настоящее время не представляется возможным.

В частности, генетическая предрасположенность к БА на настоящее время – это четко установленный факт. Не касаясь подробно особенностей наследуемых хромосомных аббераций и продукции специфических белков, отметим, что они включают в себя несколько генетически гетерогенных форм, объединенных сходными клиническими и гистопатологическими признаками. В частности, это ген белка амилоидного предшественника (АРР) на хромосоме 21, ген аполипопротеина Е (АроЕ) на хромосоме 19, ген пресенилина-1 на хромосоме 14 и ген пресенилина-2 на хромосоме 1 [2, 10].

Пока полученные результаты из данной области не выходят в медицинскую практику. Патология APP характеризуется ранним началом БА (моложе 65 лет) и моногенным аутосомно-доминантным характером наследования. Но эти изменения могут объяснить только 3-5% всех родословных с ранним началом заболевания. И важно, что такие изменения вовсе не обнаруживаются у лиц с поздним началом БА (старше 65 лет). Аналогично полиморфизм в АроЕ не коррелирует с тяжестью, течением и распространенностью заболевания, что позволяет рассматривать его только как фактор риска развития деменции. В то же время сравнительно недавнее обнаружение генов-пресенилинов, ответственных за наибольшее число случаев ранних семейных форм заболевания, вселяет определенные надежды. По предварительным оценкам, они могут быть ответственны за 60-70% упомянутых форм БА [11, 12].

Диагностика. Специфическая диагностика БА в настоящее время отсутствует. В этой связи врачу сначала необходимо исключить другие заболевания, вызывающие симптомы деменции (опухоли, травмы, инфекции, различные нарушения обмена веществ, передозировка лекарственных препаратов, психические расстройства). Подтвердить БА можно только микроскопическим исследованием мозговой ткани, которое обычно проводится посмертно. Лишь изредка оно проводится прижизненно, на основании биоптатов мозговой ткани. Трудности обусловлены необходимостью дифференцировать разные виды деменции: сосудистую, деменцию типа Леви, на фоне болезни Паркинсона, лобно-височную, смешанную и т.п. В то же время, как уже отмечалось выше, БА является наиболее частой причиной деменции у пожилых - она встречается у 50-60% больных (наиболее новые исследования указывают более 70%) и еще у 15-20% имеется сочетание БА и сосудистой деменции [10, 13].

При микроскопии мозга у пациента с БА обнаруживаются нейрофибриллярные клубочки и нейритические бляшки. Клубочки представляют собой патологически измененные нейроны с аномальными белками, а бляшки – это участки отложений в межклеточном пространстве белково-углеводных комплексов – амилоида. Отмечено, что чем больше в мозгу клубочков и бляшек, тем сильнее выражены интеллектуальные нарушения. Данные такого исследования оцениваются количественно согласно критериям CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease.

В настоящее время основой диагностики БА является клиническая оценка. Она требует детального выяснения жалоб не только у самого пациента, но и у его родственников. Часто для выявления отдельных симптомов нарушения памяти и поведения требуются долгие беседы пациента с врачом. Пример скринингового теста анализа речи и ментального статуса представлен в табл. 1.

Таблица 1. (для вывода в виде рисунка жми здесь)

Оценка конгинитивных функций пациента с болезнью Альцгеймера

Лечение. Из-за неясности патогенеза, проводимое лечение БА главным образом носит симптоматический характер. И по своей сути оно направлено на лечение последствий заболевания – деменцию. Терапия временно замедляет прогрессию симптомов, но полное исцеление в настоящее время невозможно. В этой связи важную роль играет также приспособление пациента и его окружающих людей к недугу, т.е. немедикаментозные методы лечения. И в этом отношении пациенту настоятельно рекомендуется вести как можно более активный образ жизни. При возникновении бреда, возбуждения, галлюцинаций или других изменений поведения назначается соответствующая дополнительная симптоматическая лекарственная терапия (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики). Однако все эти группы препаратов не относятся к специфической терапии болезни и не рекомендуются FDA при болезни Альцгеймера.

В целом используемые в настоящее время лекарственные препараты условно можно разделить на патогенетически обоснованные и потенциально применимые. В первую входят ингибиторы холинэстеразы II поколения и мемантадин (табл. 1), а во вторую – некоторые другие.

Ингибиторы холинэстеразы. В настоящее время составляют основу обоснованного лечения и представлены четырьмя препаратами второго поколения (селективные обратимые) ингибиторов холинэстеразы (ХЭ), которые одобрены FDA. Механизм их действия связан с блокированием эффектов ХЭ в ЦНС. Предназначены для мягких и средней выраженности форм и стадий БА и способны замедлить деградацию конгинитивных функций пациента на 3-6 мес. за год. В недалеком прошлом широко использовался препарат первого поколения (неселективные обратимые ингибиторы ХЭ) – такрин. Он до сих в продаже, однако из-за выраженных побочных эффектов, а также низкой эффективности в настоящее время не рекомендуется и не поддерживается даже своим производителем. К этой же группе относится имеющийся в продаже ипидакрин (нейромедин, амиридин) (табл. 1).

Смысл использования ингибиторов ХЭ направлен на купирование симптомов БА, т.е. проводится паллиативное лечение с целью смягчения симптоматики заболевания. Это также помогает замедлить прогрессию ухудшения конгинитивных нарушений. В то же время антихолиэстеразный эффект сопровождается целым рядом зависимых от дозы побочных эффектов. Наиболее частые среди них: 1) Нарушения сердечной деятельности: усиление сердцебиения, брадикардия, 2) Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, общая слабость, судороги, 3) Нарушения со стороны дыхательной системы: повышенная секреция бронхиальной слизи, бронхоспазм, 4) Нарушения со стороны ЖКТ: повышенное слюнотечение, тошнота, а также рвота, диарея, желтуха, боль за грудиной, 5) Поражения кожи и подкожной клетчатки: повышенное потоотделение, а также кожные сыпь и зуд, 6) Нарушения со стороны репродуктивной системы: повышение тонуса матки. У ингибиторов ХЭ второго поколения они значительно менее выражены, но в целом ряде случаев могут стать причиной отмены [14, 15].

Мемантин является пока единственным препаратом, который одобрен FDA для лечения симптомов поздней стадии БА. Механизм действия его коренным образом отличается от ингибиторов ХЭ. Препарат защищает нервные клетки мозга от избыточных количеств глутамата, образующегося в поврежденных заболеванием клетках глии. Что, в свою очередь, приводит к дегенерации астроцитов. Препарат блокирует этот процесс, налаживая внутриклеточный обмен глутамата. Уже более 10 лет используется в Европе, а в США – с октября 2003 года. Побочными эффектами являются головокружение, беспокойство, чувство усталости, повышенная возбудимость, симптомы простуды, рост АД. Также возможны запор, понос и увеличение веса.

Следует отметить, что имеющиеся клинические данные по использованию мемантина на практике неоднозначны. Одно рандомизированное клиническое исследование 252 пациентов с БА показало существенное снижение некоторых проявлений БА при очень низкой частоте побочных эффектов. Второе, с участием 350 пациентов, не обнаружило статистически значимой пользы за 24 недели лечения. А Кокрановский систематический обзор сообщил для умеренной и тяжелой форм БА только небольшие положительные изменения конгинитивных функций и поведения после 6 месяцев терапии. Последнее подтверждено еще в трех исследованиях, где позитив был едва уловим клинически. Есть мнение, что эффект мемантина опосредован неспецифическим влиянием на механизмы развития сосудистой деменции, т.е. неспецифичен в отношении БА. Об этом косвенно свидетельствует более значимые результаты для других нейродегенеративных заболеваниях, обусловленных именно этим механизмом развития (болезнь Хантингтона, СПИД-обусловленная и сосудистая деменции)  [16, 17].

На рис. 1 представлен алгоритм назначения специфического лечения при БА согласно рекомендаций Национального института старения США [3, 4].

Рис. 1 Тактика специфического лекарственного лечения болезни Альцгеймера.

К потенциально применимым видам лечения можно отнести использование некоторых других препаратов.

 Гинкго билоба. На настоящее время изучен в трех репрезентативных исследованиях на 563 больных со смешанными деменциями легкой и умеренной степени, где применялся в дозах 120 и 240 мг/сут. Длительность лечения составила 3-12 месяцев. Было показано достоверное влияние препарата на общие когнитивные функции пациентов, но данные о влиянии на другие клинические показатели и течение БА были неоднозначны. С увеличением дозы росли положительные изменения нейропсихологических тестов, улучшались клинические показатели поведения/настроения за полугодичный срок его использования. Ни в одном из исследований не изучалась динамика изменения нагрузок на ухаживающих за больными. Уровень побочных эффектов лечения был равен 3 баллам и в одном из исследований был равен 6%. Среди них основными являлись аллергические кожные симптомы, нарушения функции ЖКТ и головная боль. Некоторые из них достоверно отличались от контроля (по сравнению с плацебо) [18, 19].

Церебролизин. В проведенных шести исследований цереболизина у 819 пациентов с БА легкой и умеренной степенью выраженности в дозе  30 мл/сут 5 дней в неделю на протяжении 4-24 недель препарат показал статистически достоверное улучшение когнитивных функций. Но результаты действия препарата на специфические познавательные функции, по данным тех исследований, которые изучали данные показатели, были несогласованными. При этом в пяти исследованиях отмечено достоверное положительное влияние препарата на общее клиническое состояние больных, а в двух из трех показано положительное влияние церебролизина на показатель поведение/настроение. Ни в одном не доказано улучшения показателя качества жизни, а также уменьшения нагрузок на ухаживающих (в последнем случае не изучалось). В двух исследованиях уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 5 баллов, в двух – 4 балла, в остальных – 3 и 2 балла соответственно. Чаще всего отмечали увеличение веса тела, появление выраженной тревожности и головной боли.

 Эстрогены. Действие эстроген-заместительной терапии изучали в пяти исследованиях на 247 пациентках с деменцией. При этом в четырех из них изучены больные с легкой и умеренной степенями БА амбулаторно, а в одном – госпитализированные с умеренной и тяжелой деменцией. В одном случае использовали эстроген в дозе 0,10 мг/сут в виде кожного пластыря в течение 8 недель. В остальных препараты назначали в суточной дозе 1,25 мг на протяжении 12-52 недель или (только для тяжелых степеней деменции) 2,5 мг в течение 4 недель. Везде обнаруживали недостоверное изменение когнитивных функций и некоторая их разнонаправленность, хотя в двух имелась определенная положительная тенденция. Во всех исследованиях не было показано значимого влияния на общее состояние, поведение/настроение, качество жизни. Уровень отмены лечения из-за побочных эффектов достигал для эстроген-заместительной терапии 14%. Наиболее часто встречались вагинальные кровотечения [20-21].

 Идебенон (Нобен). Наиболее перспективный препарат в отношении БА среди ноотропов. Влияние препарата оценивали в четырех исследованиях на 1153 пациентах со смешанной деменцией легкой и умеренной степени выраженности. В одном из них идебенон сравнивали с такрином (первое поколение ингибиторов ХЭ). Доза варьировала от 30 до 360 мг/сут, а длительность лечения составляла от 90 дней до 60 нед. Получено положительное влияние препарата на общие когнитивные функции и общую клиническую оценку больных, в том числе на показатели поведения/настроения и качества жизни. Но результаты оказались статистически несравнимы. Динамику нагрузок на ухаживающих за больными ни в одном из исследований не изучали [22, 23].

Ницерголин. Фармакологическое действие препарата на кровоснабжение мозга обусловлено сочетанным α-адреноблокирующим эффектом (дигидрированные алкалоиды спорыньи) и спазмолитической активностью (никотиновая кислота). Целенаправленная оценка эффективности препарата проведена в двух исследованиях на 496 пациентах с БА легкой и средней степени тяжести. Проводился 6-месячный курс лечения (30 мг два раза в день). В результате в одном изучении получено улучшение когнитивных функций пациентов по сравнению контролем, но второе таких данных не дало. Более того, в обеих из них было значительное число больных с ухудшением общего состояния. В то же время в целом ряде исследований с участием пациентов с цереброваскулярными нарушениями (без БА) и сопутствующими ухудшениями памяти отмечен положительный эффект ницерголина в указанной дозе. Оно было значимым уже после первого месяца [24].

 Таблица 2. (для вывода в виде рисунка жми здесь)
Одобренные методы лекарственного лечения болезни Альцгеймера